الريبوفلافين (فيتامين ب 2) هو ماء (ماء- قابل للذوبان) فيتامين ب. يتميز بصريا عن معظم ماء الفيتامينات بلونه الأصفر الفلوري المكثف والذي ينعكس في اسمه (flavus: أصفر). الأسماء التاريخية لـ الريبوفلافين تشمل الأوفوفلافين واللاكتوفلافين واليوروفلافين ، والتي تشير إلى العزلة الأولى لهذه المادة. في عام 1932 ، حصل واربورغ وكريستيان على "الخميرة الصفراء" من الخميرة وعرفاها على أنها أحادي نيوكليوتيد الفلافين النشط (FMN). هيكل الريبوفلافين تم توضيحها في 1933-34 من قبل Kuhn و Wagner-Jauregg وتم تصنيعها في عام 1935 بواسطة Kuhn و Weygand و Karrer. في عام 1938 ، تم اكتشاف فلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد (FAD) باعتباره أنزيمًا من حمض أوكسيديز D-amino acid بواسطة Wagner. الهيكل الأساسي لفيتامين B2 هو نظام حلقة isoalloxazine ثلاثي الحلقات ، والذي يتميز بخصائص الأكسدة والاختزال (خصائص الاختزال / الأكسدة). يرتبط بالذرة N10 من جزيء isoalloxazine وهو ribitol ، وهو خماسي التكافؤ كحول السكر هذا أمر بالغ الأهمية لفعالية فيتامين. المركب النشط بيولوجيًا لفيتامين B2 هو 7,8،10-dimethyl-1- (1-D-ribityl) isoalloxazine. اقترح الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية (IUPAC) مصطلح الريبوفلافين كاسم قصير ، مثل الثيامين (فيتامين ب XNUMX) ، يمتلك الريبوفلافين درجة عالية من الخصوصية الهيكلية ، بحيث يمكن حتى للتغييرات الطفيفة في التركيب الجزيئي أن تكون مصحوبة بـ تقليل أو فقدان فعالية الفيتامينات أو - في بعض الحالات - من خلال طريقة عمل معادية (معاكسة). استبدال بقايا ribityl بواسطة اللبن (→ الجالاكتوفلافين) ينتج عنه أقوى تأثير معاد ويؤدي بسرعة إلى نقص فيتامين ب 2 السريري. عند استبدال السلسلة الجانبية للريبيتول بنظائر أخرى من الكربوهيدرات ، مثل أرابينوز وليكسوز ، يكون العداء أضعف ، وفي بعض الحالات يكون واضحًا فقط في بعض الأنواع الحيوانية ، مثل الجرذ. لتكشف عن النشاط البيولوجي ، يجب فسفرة الريبوفلافين في ذرة C5 من سلسلة الريبيتول الجانبية تحت تأثير كيناز الريبوفلافين (الإنزيم الذي ينقل a فوسفات بقايا عن طريق الشق الأدينوساين ثلاثي الفوسفات (ATP)) (← فلافين أحادي النوكليوتيد ، FMN) وبعد ذلك يتم إضافته (→ فلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد ، FAD) بواسطة بيروفوسفوريلاز (إنزيم ينقل بقايا أحادي فوسفات الأدينوزين (AMP) أثناء استهلاك ATP). FMN و FAD هما المشتقات الرئيسية (المشتقات) للريبوفلافين ويعملان كأنزيمات مساعدة لأكسيداز ونزعة الهيدروجين. في الكائنات الحية الحيوانية والنباتية ، أكثر من 100 الانزيمات، وفي الثدييات أكثر من 60 إنزيمًا ، من المعروف أنها تعتمد على FMN أو FAD - ما يسمى بروتينات الفلافوبروتينات أو إنزيمات الفلافين ، على التوالي. فيتامين B2 مستقر جدًا للحرارة ، أكسجين حساسة وحساسة للغاية للأشعة فوق البنفسجية مقارنة بغيرها الفيتامينات. الريبوفلافين ومشتقات الفلافين غير المرتبطة بالبروتين تتحلل ضوئيًا بسهولة (انقسام جزيء تحت تأثير الأشعة فوق البنفسجية) إلى لوميتشروم غير نشط بفيتامين (ثنائي ميثيل أيسوالوكسازين) أو لوميفلافين (ثلاثي ميثيل أيسوالوكسازين) ، حيث تنقسم السلسلة الجانبية الأليفاتية جزئيًا أو كليًا . لهذا السبب ، يجب تخزين المنتجات التي تحتوي على فيتامين B2 في حاوية محكمة الإغلاق ومحمية من الضوء.
تركيب
يتم تصنيع الريبوفلافين بواسطة النباتات والكائنات الحية الدقيقة ويدخل الكائن الحي الحيواني من خلال السلسلة الغذائية. وبالتالي ، يتم توزيع فيتامين B2 على نطاق واسع في النباتات والحيوانات وهو موجود في العديد من الأطعمة.
امتصاص
في الغذاء ، يوجد الريبوفلافين في صورة حرة ، ولكن بشكل أساسي يحدث في صورة بروتين فلافوبروتين مرتبط بالبروتين FMN و FAD. يتم تحرير الريبوفلافين بواسطة حمض المعدة وغير محددة الفوسفاتيز والبيروفوسفاتازات (الانزيمات التي تحلل بالماء (مع ماء احتباس) تشق فوسفات بقايا) من الجزء العلوي الأمعاء الدقيقة. امتصاص (امتصاص عن طريق الأمعاء) من الريبوفلافين الحر في الجزء العلوي الأمعاء الدقيقة، وخاصة في الصائم القريب (الأمعاء الفارغة) ، يخضع ل جرعة- آلية نقل مزدوجة مستقلة. في النطاق الفسيولوجي (الطبيعي لعملية التمثيل الغذائي) يصل إلى حوالي 25 مجم ، يتم امتصاص الريبوفلافين بنشاط استجابةً لـ صوديوم التدرج عن طريق ناقل يتبع حركية التشبع. فوق الجرعات الفسيولوجية ، امتصاص فيتامين B2 يحدث أيضًا عن طريق الانتشار السلبي [1 ، 2 ، 4-6 ، 8]. ال امتصاص معدل الريبوفلافين بعد تناول الجرعات الفسيولوجية في المتوسط ما بين 50-60٪ تناول فيتامين ب في المركب الغذائي ووجود الأحماض الصفراوية تعزيز الامتصاص. من المفترض أن معدل إفراغ المعدة المتأخر ووقت العبور المعدي المعوي المطول يلعبان دورًا في تعزيز التلامس مع سطح الامتصاص. في الامعاء الغشاء المخاطي الخلايا (الخلايا المخاطية) ، يتم تحويل جزء من الريبوفلافين الممتص (المبتلع) إلى FMN بواسطة ريبوفلافين كيناز وبعد ذلك إلى FAD بواسطة بيروفوسفوريلاز للحفاظ على من التركيز من فيتامين B2 الحر بأقل قدر ممكن ولضمان مزيد من الامتصاص. ومع ذلك ، يتم تحويل غالبية فيتامين B2 الحر الممتص إلى أشكاله النشيطة الأنزيمية FMN و FAD في كبد بعد البوابة وريد المواصلات.
النقل والتوزيع في الجسم
يتم تحرير الريبوفلافين و FMN و FAD مجانًا من كبد في مجرى الدم. يوجد معظم فيتامين B2 هناك على شكل FAD (70-80٪) و FMN و 0.5-2٪ فقط في شكل حر. يتم نقل الريبوفلافين ومشتقاته في دم البلازما في شكل مرتبط بالبروتين. شركاء الربط الرئيسيون هم ألبومات البلازما (80٪) ، تليها ارتباط محدد بالريبوفلافين البروتينات (RFBPs) والجلوبيولين ، على وجه الخصوص المناعية. للانتقال إلى الخلايا المستهدفة ، يتم نزع الفسفرة من فيتامين B2 تحت تأثير الفوسفاتازات البلازمية (الانزيمات التي تحلل بالماء (تحت ماء احتباس) تشق فوسفات بقايا) ، نظرًا لأن الريبوفلافين المجاني غير الفسفوري يمكنه فقط تمرير أغشية الخلايا عن طريق الانتشار. داخل الخلايا (داخل الخلية) ، يحدث التحويل والتثبيت في أشكال الإنزيم مرة أخرى - الاصطياد الأيضي. جميع الأنسجة تقريبًا قادرة على تكوين FMN و FAD. تم العثور على معدلات تحويل عالية بشكل خاص في كبد, الكلىو قلب، والتي تحتوي بالتالي على أعلى تركيزات من الريبوفلافين -70-90٪ مثل FAD ، أقل من 5٪ مثل الريبوفلافين الحر. كما هو الحال مع كل ماء (قابل للذوبان في الماء) الفيتامينات، باستثناء كوبالامين (فيتامين B12) ، السعة التخزينية لفيتامين B2 منخفضة. توجد مخازن الأنسجة في شكل ريبوفلافين مرتبط بالبروتين أو الإنزيم. في حالة وجود نقص في أبوبروتين أو إنزيم ، لا يمكن تخزين الريبوفلافين الزائد ، مما يؤدي إلى انخفاض مخزون الريبوفلافين ، وفي البشر البالغين ، يتم الاحتفاظ بحوالي 123 مجم من فيتامين B2 (يتم الاحتفاظ بها بواسطة الكلى). هذا المبلغ كافٍ لمنع أعراض النقص السريري لمدة 2-6 أسابيع - مع عمر نصف بيولوجي يبلغ حوالي 16 يومًا. الارتباط بالريبوفلافين البروتينات (RFBPs) مهمة لكل من عمليات النقل والتمثيل الغذائي (التمثيل الغذائي) لفيتامين B2. في الكبد و الكلى، تم إثبات وجود أنظمة نقل تعمل بشكل فعال والتي تساهم في الدورة الدموية المعوية الكبدية (الكبد-القناة الهضمية تداول) وإعادة الامتصاص الأنبوبي (إعادة الامتصاص في الأنابيب الكلوية) للريبوفلافين إلى حد ما وفقًا للمتطلبات الفردية. وفقًا للدراسات التي أجريت على الحيوانات ، ينتقل الريبوفلافين إلى الوسط الجهاز العصبي (CNS) يخضع أيضًا لآلية نشطة وتنظيم استتباب (تنظيم ذاتي) يحمي الجهاز العصبي المركزي من كل من نقص العرض والإفراط فيه. في النساء في الجاذبية (فترة الحمل) ، تم اكتشاف RFBPs محددة للحفاظ على التدرج في دم مصل من الأم (الأم) إلى الجنين (الجنين) تداول. وبالتالي ، حتى إذا كان إمداد الأم بفيتامين B2 غير كافٍ ، فإن إمداد الريبوفلافين الضروري لنمو الجنين وتطوره مضمون إلى حد كبير. هرمون الاستروجين تحفيز تخليق RFBPs ، تؤدي الحالة التغذوية السيئة إلى نقص RFBP.
الأيض
يتم التحكم في عملية التمثيل الغذائي للريبوفلافين هرمونات و RFBPs اعتمادًا على حالة فيتامين B2 الفردية. الارتباط بالريبوفلافين البروتينات و هرمونات، مثل ثلاثي يودوثيرونين (T3 ، هرمون الغدة الدرقية) و الألدوستيرون (هرمون قشر الكظر) ، ينظم تكوين FMN عن طريق تحفيز نشاط ريبوفلافين كيناز. يتم التحكم في التوليف اللاحق لـ FAD بواسطة بيروفوسفوريلاز عن طريق تثبيط المنتج النهائي لمنع زيادة FAD. يتم توفير الإنزيمات المساعدة FMN و FAD عن طريق تعديل (تعديل) نشاط الإنزيمات المعنية فقط بالقدر الذي يتطلبه الكائن الحي وفقًا لاحتياجاته. من التركيز RFBPs ، كما في سوء التغذية (نقص التغذية / سوء التغذية) و فقدان الشهية (فقدان الشهية; فقدان الشهية العصبي: فقدان الشهية) ، انخفاض في البلازما FAD من التركيز وزيادة كبيرة في الريبوفلافين الحر ، الموجود عادة فقط بكميات ضئيلة ، في كريات الدم الحمراء (أحمر دم الخلايا).
إفراز
يحدث إفراز فيتامين B2 في الغالب من خلال الكلى مثل الريبوفلافين الحر. ما يصل إلى 30-40٪ من 7-hydroxymethyl- أو 8-hydroxymethyl- أو 8-alpha-sulfonylriboflavin وكميات ضئيلة من المستقلبات الأخرى (الوسطيات) يتم التخلص منها كلويًا (تفرزها الكلى). بعد ارتفاع-جرعة قد تظهر مكملات فيتامين ب 2 ، 10-هيدروكسي إيثيل فلافين في البول نتيجة التحلل البكتيري. لا يمكن الكشف عن الإنزيم المساعد الذي يشكل FMN و FAD في البول. تشير بيانات التخليص (الإفراز) إلى أن ما يقرب من نصف الريبوفلافين البلازمية يتم التخلص منه في البول. التصفية الكلوية أعلى من الترشيح الكبيبي. شخص بالغ يتمتع بصحة جيدة يفرز 120 ميكروغرامًا من الريبوفلافين أو أكثر في البول خلال 24 ساعة. إفراز الريبوفلافين <40 ملغ / غ الكرياتينين هو مؤشر على نقص فيتامين ب 2. المرضى الذين يحتاجون غسيل الكلى بسبب الفشل الكلوي (الفشل الكلوي المزمن /فشل كلوي حاد) معرضون لخطر متزايد للإصابة بنقص فيتامين B2 بسبب فقدان الريبوفلافين أثناء ذلك غسيل الكلى (تنقية الدم). يتم التخلص من أقل من 1٪ من فيتامين B2 في النكد مع البراز (عن طريق البراز). ال إزالة أو نصف عمر البلازما (الوقت الذي ينقضي بين أقصى تركيز لمادة في بلازما الدم إلى نصف هذه القيمة) يعتمد على حالة الريبوفلافين و جرعة زودت. بينما سريع إزالة عمر النصف هو 0.5-0.7 ساعة ، ويتراوح نصف عمر البلازما البطيء من 3.4-13.3 ساعة. لا توجد علاقة خطية بين تناول فيتامين B2 الغذائي وإفراز الريبوفلافين الكلوي. بينما يقل تشبع الأنسجة (≤ 1.1 مجم فيتامين ب 2 / يوم) بمعدل إزالة يتغير بشكل ضئيل فقط ، هناك زيادة ملحوظة في إفراز الريبوفلافين - نقطة الانهيار (> 1.1 مجم فيتامين B2 / يوم) عند الوصول إلى التشبع. في الجاذبية (فترة الحمل) ، بسبب تحريض (إدخال ، بمعنى زيادة التكوين) البروتينات الرابطة للريبوفلافين ، يتم تقليل إفراز فيتامين B2 عن طريق الكلى. تم العثور أيضًا على معدل إفراز منخفض في مرض الورم (سرطان) لأن المرضى قد زادوا من تركيزات مصل الدم المناعية التي تربط فيتامين ب 2.
مشتقات الريبوفلافين القابلة للذوبان في الدهون
يمكن تحضير المركبات القابلة للذوبان في الدهون (القابلة للذوبان في الدهون) ، مثل حمض رباعي البوتريك أو مشتقات رباعي النيكوتين من الريبوفلافين ، عن طريق أسترة مجموعات الهيدروكسيل (OH) من سلسلة الريبيتول الجانبية. مقارنة بالفيتامين الأصلي (الأصلي) ، المحب للماء (القابل للذوبان في الماء) ، فإن مشتقات الريبوفلافين المحبة للدهون (القابلة للذوبان في الدهون) تظهر نفاذية أفضل للغشاء (قابلية عبور الغشاء) ، واحتباس محسن (احتباس) ، ودوران أبطأ (معدل دوران). تظهر الدراسات الأولية الآثار المفيدة لهذه المشتقات في تخثر الدم اضطرابات وعلاج عسر شحميات الدم. بالإضافة إلى ذلك ، فإن استخدام مركبات الريبوفلافين القابلة للذوبان في الدهون بمفردها أو بالاشتراك معها vitamin E - قد يمنع تراكم (تراكم) الدهون البيروكسيدات نتيجة التعرض ل كربون رابع كلوريد أو العوامل المسرطنة ، مثل أدرياميسين.