التيروزين كيناز

ما هو التيروزين كيناز؟

Tyrosine kinase هي مجموعة محددة من الانزيمات التي يتم تخصيصها وظيفيًا لأنازات البروتين بالمعنى الكيميائي الحيوي. كينازات البروتين يمكن عكسها (إمكانية رد الفعل العكسي) بنقل مجموعات الفوسفات إلى مجموعة OH (مجموعة الهيدروكسي) للحمض الأميني التيروزين. يتم نقل مجموعة الفوسفات إلى مجموعة الهيدروكسي من التيروزين لبروتين آخر. من خلال هذا الفسفرة العكسية الموصوفة أعلاه ، يمكن أن تؤثر كينازات التيروزين بشكل حاسم على نشاط البروتينات وبالتالي تلعب دورًا مهمًا في مسارات تحويل الإشارة. يتم استخدام وظيفة كينازات التيروزين كأهداف علاجية بشكل رئيسي ، على سبيل المثال في علم الأورام.

المهمة والوظيفة

يجب أولاً تقسيم كينازات التيروزين إلى كينازات التيروزين المرتبطة بالغشاء وغير المرتبطة بالغشاء من أجل فهم وظيفتها. قد يكون لكينازات التيروزين المرتبطة بالغشاء نشاط بروتين كيناز خاص بها ، حيث يتم تنشيط وظيفة كيناز كجزء من معقد المستقبل على غشاء الخلية. خلاف ذلك ، قد ترتبط كينازات التيروزين المرتبطة بالغشاء وظيفيًا بمجمع المستقبلات ، ولكن قد لا يتم توطينها بشكل مباشر داخلها.

في هذه الحالة ، يقوم التيروزين كيناز والمستقبل بإنشاء رابطة يتم من خلالها نقل إشارة محددة إلى كيناز عبر المستقبل. في حالة وجود التيروزين كيناز غير المرتبط بالغشاء ، فإن كيناز يقع إما في السيتوبلازم أو نواة الخلية. اعتمادًا على التصميم الهيكلي للوظيفة المرتبطة ، يمكن إعطاء أمثلة مختلفة من كينازات التيروزين.

أمثلة على كينازات التيروزين المرتبطة بالغشاء هي الانسولين مستقبلات مستقبلات EGF أو مستقبلات NGF أو مستقبلات PDGF. هذا يدل على أن شلالات الإشارات التي تستخدم كينازات التيروزين هي عمليات حيوية في جسم الإنسان. ال الانسولين مستقبل ينظم إفراز الأنسولين من البنكرياس فيما يتعلق بالوجبات.

يحتوي مستقبل EGF على مواقع ربط محددة للعديد من الروابط ، بما في ذلك EGF أو TNF-alpha. باعتباره يجند بروتيني ، يلعب عامل نمو البشرة EGF (عامل نمو البشرة) دورًا بارزًا كعامل نمو (تكاثر الخلايا وتمايزها). من ناحية أخرى ، تعد TNF-alpha واحدة من أقوى العلامات المؤيدة للالتهابات في جسم الإنسان وتلعب دورًا تشخيصيًا مهمًا في تشخيص الالتهاب.

PDGF هو بدوره عامل نمو تطلقه الصفيحات (دم الصفائح الدموية) ، الذي يؤدي إلى إغلاق الجرح ، ووفقًا لنتائج الأبحاث الحالية ، يلعب أيضًا دورًا في تطور ارتفاع ضغط الدم الرئوي. أمثلة على كينازات التيروزين غير المرتبطة بالغشاء هي ABL1 و Janus kinases. من حيث المبدأ ، فإن سلسلة الإشارات بمعلومات محددة تسير دائمًا بنفس الطريقة النمطية في حالة التيروزين كيناز.

أولاً ، يجب أن يرتبط اللاجند المناسب بمستقبل يقع عادةً على سطح الخلايا. عادة ما يتم إنشاء هذا الاتصال من خلال بنية بروتينية متطابقة من الترابط والمستقبل (مبدأ قفل المفتاح) أو عن طريق الارتباط بمجموعات كيميائية معينة من المستقبل (مجموعات الفوسفات ، الكبريتات ، إلخ). يتم تغيير بنية البروتين للمستقبل من خلال الارتباط.

خاصة في كينازات التيروزين ، تشكل المستقبلات homodimers (وحدتان بروتينيتان متماثلتان) أو heterodimers (وحدتان فرعيتان مختلفتان من البروتين). يمكن أن يؤدي ما يسمى بـ dimerization إلى تنشيط كينازات التيروزين ، والتي ، كما ذكرنا سابقًا ، تقع مباشرة في المستقبل أو على الجانب السيتوبلازمي (الذي يواجه الجزء الداخلي للخلية) للمستقبل. من خلال التنشيط ، ترتبط مجموعات الهيدروكسي لبقايا التيروزين للمستقبلات بمجموعات الفوسفات (الفسفرة).

ينشئ هذا الفسفرة مواقع التعرف على المترجمة داخل الخلايا البروتينات، والتي يمكن أن ترتبط بهم لاحقًا. يفعلون ذلك عبر تسلسلات محددة (مجالات SH2). بعد الارتباط بمجموعات الفوسفات ، يتم تشغيل سلسلة إشارات معقدة للغاية في نواة الخلية، الأمر الذي يؤدي بدوره إلى الفسفرة.

تجدر الإشارة إلى أن الفسفرة بواسطة كينازات التيروزين يمكن أن تؤثر على نشاط البروتينات في كلا الاتجاهين. من ناحية ، يمكن تنشيطها ، ولكن من ناحية أخرى يمكن أيضًا تعطيلها ، وبالتالي ، يصبح من الواضح أن اختلال التوازن في نشاط التيروزين كيناز يمكن أن يؤدي إلى تحفيز مفرط للعمليات المرتبطة بعامل النمو ، مما يؤدي في النهاية لزيادة التكاثر وعدم التمايز (فقدان المادة الوراثية الخلوية) من خلايا الجسم. هذه هي العمليات الكلاسيكية لتطور الورم. ومع ذلك ، فإن الآليات التنظيمية المعيبة من كينازات التيروزين تلعب أيضًا دورًا حاسمًا في تطوير مرض السكري الداء (الانسولين مستقبل) ، تصلب الشرايين، ارتفاع ضغط الدم الرئوي ، أشكال معينة من •سرطان الدم (خاصة CML) أو خلية غير صغيرة رئة سرطان (NSCLC).